Џејмсове прве запажене
улоге биле су у тв серији Чудаци и штребери из 1999, и у
филму Џејмс Дин из 2002. године. За
интерпретацију Џејмса Дина освојио је Златни глобус за најбољег
глумца у мини-серији, а био је још номинован и за Награду Удружења
глумаца, Награду филмске критике као и за Еми за
најбољег главног глумца у тв филму.
Период од 2000. до 2010.
године у Џејмсовој каријери обележен је улогом Харија Озборна у
филмовима Спајдермен,Спајдермен 2 и Спајдермен 3. Године 2008.
добија главну улогу у филму Ананас експрес за коју добија
номинацију за Златни глобус за најбољег глумца у играном филму (мјузикл
или комедија) као и номинацију за МТВ награду за најбољег главног
глумца, и исте године споредну улогу у филму Милк. Џејмс у овој
биографској драми тумачи лик Скота Смита, љубавника чувеног Харвија Милка, у
чијој је улози Шон Пен. Овом улогом, за коју је номинован за Награду
филмске критике за најбољег споредног глумца, Франко улази међу холивудске
звезде А листе.
Најуспешнију улогу у
дотадашњој каријери остварио је у филму 127 сати из 2010. године. Џејмс је у овој авантуристичкој
драми алпиниста Арон Ралстон, који је заглављен у једном теснацу у кањону у
Јути. Једини начин да се ослободи јесте да одсече руку, што и чини. За ову
улогу добио је неколико значајних награда, а номинован је и за БАФТА
награду за најбољег главног глумца, Награду Удружења филмских глумаца за
најбољег глумца у главној улози, Златни глобус за најбољег главног глумца
у играном филму (драма), као и за први Оскар за најбољег главног
глумца у својој каријери.